Durante la dominazione romana venne aperta una via consolare che, partendo da Palermo e attraversando Misilmeri, raggiungeva Agrigento (sino al 1864 il Corso Vittorio Emanuele e il Corso IV Aprile portavano il nome di Via Consolare).
L'emiro Giafar II, che governò la Sicilia dal 996 al 1018, giunto a Misilmeri, fece costruire un grande castello dove dall'alto delle torri si ammirava uno splendido panorama: dalla vallata del fiume Eleuterio sino al mar Tirreno. In seguito, alle pendici del castello si formò un villaggio; da qui il nome Misilmeri che deriva dall'arabo Menzel-el-Emir e che significa appunto villaggio dell'Emiro.
Nel 1068 Misilmeri fu teatro di una battaglia tra i Normanni di Ruggero d’Altavilla e gli Arabi, con la vittoria dei Normanni. La prima chiesa cristiana fu costruita prima del 1123 e intitolata a Sant’Apollonia, come citato in una bolla di papa Callisto II. La Misilmeri attuale venne fondata nel 1540 dal barone Francesco Del Bosco, il quale trasformò il paese in un cantiere edile; nel 1553 fece costruire la nuova parrocchia di San Giovanni Battista, la Madrice, nel 1575 aprì la strada di accesso al castello, la Strada Grande. La ricostruzione del paese proseguì con un'altra chiesa, quella di Santa Rosalia, la prima ad essere dedicata alla Santa eremita palermitana che dal 1625 al 1761 fu patrona di Misilmeri, conosciuta più comunemente come la chiesa di San Paolino.
Nel 1692 con il supporto morale ed economico di Giuseppe del Bosco, principe della Cattolica, Francesco Cubani fonda a Misilmeri il più grande orto botanico d'Europa nel Giardino Grande, del quale oggi non rimane niente. Lo scopo di questo orto botanico era di coltivare erbe e piante per alleviare le sofferenze fisiche della povera gente di Misilmeri. Attirava molto l'attenzione del mondo civile di allora poiché questo tipo di istituzione umanitaria era davvero una cosa rara. Durante il secolo XVIII i Bonanno subentrarono per matrimonio ai Del Bosco. Nel 1795, fondato l'Ortro botanico di Palermo, più di 2000 piante di quello di Misilmeri vi furono trasferite. Nel 1896 è collocata a Misilmeri una lastra marmorea incisa in memoria di questo primato scientifico. Re Vittorio Amedeo II di Savoia volle visitare per questo motivo il paese.
Il Risorgimento vide gravi disordini in particolare nel 1837.
A Misilmeri, nel 1860, prima che I Mille arrivassero a Palermo, il generale Giuaseppe Garibaldi, insieme a Nino Bixio e a Giuseppa La Masa, fondò il primo Comitato pronto a governare l'Italia. La piazza principale, ancora oggi, porta il nome di Piazza Comitato 1860. Sulle colline di Gibilrossa, Garibaldì pronunciò a Nino Bixio le celebri parole Nino, domani a Palermo! Bixio rispose: O a Palermo o all'inferno!
Si ha notizia già dal 1529 dell'esistenza della Fontana Grande in Piazza comitato restaurata e decorata nel 1879 dallo scultore Palermitano Benedetto Civiletti. Alle spalle della Fontana Grande vennero costruiti i lavatoi pubblici nel 1893, successivamente sepolti e nel 1999 tornati alla luce dopo un lungo restauro.
La stazione ferroviaria facente parte della tratta Palermo-Corleone-SanCarlo venne inaugurata nel 1882 e posta in disuso nel 1959 perché in passivo, vista la crescita di altri mezzi di trasporto. Un altro mezzo di trasporto che collegava Misilmeri con Palermo era il cosiddetto papuni (dal latino vapor applicato anticamente ai bastimenti), era una diligenza o carrozzone per il trasporto dei passeggeri trainato da un cavallo, poteva trasportare sino a 14 persone e impiegava 2 ore per coprire tutto il tratto. Il costo del biglietto era di 5 lire, andata e ritorno, ma nel 1929 fu dismesso, sia perché il treno era più veloce sia per l'avvento delle prime automobili.
Una figura scomparsa a Misilmeri è U maraùni, ossia marangone, un uomo che conduceva gli abitanti da una sponda all'altra del fiume Eleuterio durante la piena invernale. Sono scomparsi anche i funnachi, termine della lingua siciliana, alberghi d'infimo ordine, un posto dove alloggiavano i cavalli dei viandanti o per fare la muta. Attestano alcuni documenti di un antichissimo fondaco di Santa Rosalia dove la Santa si riposò una notte durante un suo viaggio. È scomparso molto altro a Misilmeri, le tradizioni familiari, arti, mestieri e tradizioni religiose, ma negli ultimi anni si è ridestato un interesse per la ricerca storica e antropologica , nella speranza che la storia sia maestra di vita.
Dopo mille anni dalla sua costruzione, il Castello di Misilmeri è stato restaurato e si sta cercando di inserirlo nei circuiti turistici isolani. Si possono vedere a Misilmeri opere d'interesse storico-archeologico come il cunicolo sotterraneo che collega la parrocchia di San Giovanni Battista al castello, la catacomba con le lastre marmoree incise nel periodo di dominazione berbera nella chiesa di Sant'Antonio o delle Anime Sante, i Tredici Ponti, i Lavatoi, la Chiesa Madre, il ponte di Risalàimi, il promontorio di Pizzo Cannita.
Tradizioni e folclore
Durante le feste pasquali si svolge nello spiazzale prospiciente alla Chiesa di San Francesco una rappresentazione, che insieme alle processioni della Via Crucis per le vie del paese, alle cantate del Giovedì Santo nelle ore notturne (trucculiata) culminano nell'esposizione dei "lavureddi" (caratteristiche inflorescenze dei semi di ceci e lenticchie impiantati in un impasto umidiccio) e nell'Incontro della domenica di Pasqua, tra il Cristo Risorto e la Madonna.
La tradizione de "Mazzuna" (grossi cesti infiorati che adornano le statue arricchiti con primizie locali) si tramanda dal 1742.
Menzione a parte merita la Dimostranza di San Giusto, corteo di circa cento personaggi che rappresentano i momenti salienti della vita del Santo. La Dimostranza di San Giusto fu redatta da Don Domenico Furitano dei Baroni di Marraffa, Vicario Foraneo. Nell'anno 1771, centenario della traslazione delle reliquie di San Giusto nel paese, furono fatti grandi festeggiamenti in onore del Santo, tra questi venne realizzata un'imponente processione figurata con cui fu rappresentata la vita del santo, sino al martirio.
Cultura: Biblioteca
La Biblioteca Comunale "G. Traina" è stata istituita nel 1978 ed è stata intestata a Giuseppe Traina (1880-1966), avvocato misilmerese. Traina fu membro dell'Assemblea Costituente e Sindaco di Misilmeri. A lui si deve un saggio su Gustavo Benso di Cavour nella ricorrenza del centenario rosminiano. Il numero di volumi complessivi della biblioteca sono di circa 28.000 e sono costituiti dal fondo proveniente dalla donazione Traina e da acquisizioni effettuate con risorse comunali e regionali. La biblioteca partecipa da due anni al progetto SITAB (Sistema Informativo Territoriale Attività Bibliografiche) Catalogo Provinciale di Palermo.
Premio Rocco Chinnici
Al fine di onorare la memoria e l'opera del magistrato Rocco Chinnici, ucciso dalla mafia a Palermo il 29 luglio 1983 nella strage di via Pipitone Federico, viene indetto e organizzato ogni anno questo Premio. Esso vuole contribuire allo sviluppo dell'Educazione alla Legalità tra i giovani del nostro Paese, al fine della formazione di una coscienza civile e democratica, come efficace antidoto per contrastare ogni forma di illegalità e di criminalità organizzata. Fra i personaggi illustri che ricevettero questo premio in passato, ricordiamo Giuseppe Tornatore, Valentino Picone e Pif. La cerimonia si è svolta giorno 19 gennaio 2009, presso il cinema “King” di Misilmeri.
Persone legate a Misilmeri
- Francesco Cupani (1657 - 1710), botanico.
- Angelo Furitano (1778 - 1831), governatore e I Barone di Marraffa.
- Paolo Paternostro (1821 – 1886), politico e patriota.
- Madre Antonia Lalia (1839 – 1914), suora e fondatrice delle Suore Domenicane Missionarie di S. Sisto Vecchio.
- Cosmo Guastella (1854 – 1922), filosofo.
- Francesco Traina Gucciardi (1882 - 1945), magistrato e governatore dell'isola di Calimno, fondò l'orfanotrofio di Misilmeri.
- Rocco Chinnici (1925 – 1983), magistrato, vittima di mafia.
- Andrea Di Martino (1926 - 2009), botanico
- Valentino Picone (1971), attore, cabarettista, conduttore televisivo, sceneggiatore e regista, noto come membro del duo comico Ficarra e Picone.
- Antonio Di Martino (1982), cantautore e musicista della band Dimartino